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Anticoagulants in non-valvular atrial fibrillation / Hans Van Brabandt / Brussels [Belgium] : KCE = Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg = Centre Fédéral d'Expertise des Soins de Santé = Belgian Health Care Knowledge Centre (2016)
Anticoagulants in non-valvular atrial fibrillation [printed text] / Hans Van Brabandt , Author ; Lorena San Miguel , Author ; Nicolas Fairon , Author ; Bert Vaes, Author ; Séverine Henrard, Author ; Anelia Boshnakova, Author ; Rob Cook, Author ; Rob Davies, Author ; Aditi Karnad, Author ; Alan Lovell, Author ; Cécile Dubois , Author . - Brussels [Belgium] : KCE = Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg = Centre Fédéral d'Expertise des Soins de Santé = Belgian Health Care Knowledge Centre, 2016 . - 195 p. : ill., ; A4. - (KCE Reports. Health Technology Assessment (HTA); 279) .
ISSN : D/2016/10.273/101 : € 0,00
Study 2015-05
Languages : English (eng)
Descriptors: Indexation
2015-05 ; Anticoagulants ; Atrial Fibrillation ; Belgium ; Cost-Benefit Analysis ; Physician's Practice Patterns ; Practice Guidelines as Topic ; R279 ; Secondary Prevention
Classification
QV 193 AnticoagulantsContents note: LIST OF FIGURES 6 -- LIST OF TABLES 8 -- LIST OF ABBREVIATIONS 10 -- SCIENTIFIC REPORT 12 -- 1 AIMS 12 -- 2 INTRODUCTION 13 -- 3 BACKGROUND 13 -- 3 1 ANTITHROMBOTICS13 -- 3 3 STROKE RISK ASSESSMENT IN ATRIAL FIBRILLATION 14 -- 3 4 STROKE PREVENTION IN ATRIAL FIBRILLATION 19 -- 3 4 1 Vitamin K antagonists 19 -- 3 4 2 Antiplatelets 19 -- 3 4 3 Combination therapy of anticoagulants and antiplatelets 20 -- 3 4 4 Novel Oral AntiCoagulants (NOACs) 20 -- 3 5 BLEEDING RISK INDUCED BY VITAMIN K ANTAGONISTS 21 -- 4 EFFICACY AND SAFETY OF NOACS 23 -- 4 1 SEARCH STRATEGY 23 -- 4 2 SYSTEMATIC REVIEWS 25 -- 4 3 PRIMARY STUDIES 26 -- 4 3 1 Ximelagatran 26 -- 4 3 2 Dabigatran 26 -- 4 3 3 Rivaroxaban 27 -- 4 3 4 Apixaban 28 -- 4 3 5 Edoxaban 28 -- 4 3 6 Summary table 28 -- 4 4 SAFETY OF NOACS 30 -- 4 5 RISK OF BIAS IN PIVOTAL RCTS 31 -- 4 6 INTERNATIONAL PRACTICE GUIDELINES 32 -- 5 REIMBURSEMENT OF ANTICOAGULANTS IN BELGIUM 35 -- 6 ADHERENCE TO ANTICOAGULATION GUIDELINES IN PRACTICE 37 -- 6 1 PHYSICIANS’ ADHERENCE TO GUIDELINES 37 -- 6 1 1 Literature search 37 -- 6 1 2 Systematic reviews 38 -- 6 1 3 AF patient registries 38 -- 6 2 PHYSICIANS’ ADHERENCE TO APPROPRIATE DOSE PRESCRIPTION 42 -- 6 2 1 VKA dosing 42 -- 6 2 2 NOAC dosing 42 -- 6 3 PATIENTS’ ADHERENCE TO ANTICOAGULANT PRESCRIPTION 43 -- 7 CLINICAL USE OF ANTICOAGULANTS IN NON-VALVULAR AF: DISCUSSION 45 -- 7 1 STROKE RISK ASSOCIATED WITH AF, VERSUS BLEEDING RISK ASSOCIATED WITH ANTICOAGULANTS 45 -- 7 1 1 Undertreatment in high risk populations with a CHA2DS2-VASc risk score of ≥2 (♂) or ≥3 (♀) 47 -- 7 1 2 Overtreatment in low risk populations with a CHA2DS2-VASc risk score of 0 (or 1 in ♀ with no additional risk factors)47 -- 7 1 3 Anticoagulation in patients with a CHA2DS2-VASc risk score of 1 (♂) or 2 (♀) 47 -- 7 1 4 Patients’ adherence to anticoagulants 47 -- 7 2 NEW ORAL ANTICOAGULANTS VS VITAMIN K ANTAGONISTS 48 -- 7 2 1 Effect of NOACs versus VKAs on stroke 48 -- 7 2 2 Effect of NOACs versus VKAs on bleeding 48 -- 7 2 3 Drug monitoring and compliance to treatment 49 -- 8 COST-EFFECTIVENESS OF NOACS 50 -- 8 1 INTRODUCTION 50 -- 8 2 METHODS 50 -- 8 2 1 Literature review 50 -- 8 2 2 Selection process 50 -- 8 3 RESULTS 53 -- 8 3 1 Overview of economic evaluations 53 -- 8 3 2 Type of economic evaluation 57 -- 8 3 3 Time frame and discounting 58 -- 8 3 4 Perspective 58 -- 8 3 5 Population 58 -- 8 3 6 Intervention and comparator 59 -- 8 3 7 Cost and outcome inputs 59 -- 8 3 8 Industry sponsorship 59 -- 8 3 9 Costs 60 -- 8 3 10 Incremental Cost-effectiveness Ratios (ICERs) 78 -- 8 3 11 Sensitivity Analyses 84 -- 8 3 12 Subgroup Analyses 84 -- 8 3 13 Studies in Belgium 85 -- 8 3 14 NICE Health Technology Assessments 91 -- 8 4 DISCUSSION AND CONCLUSIONS 91 -- 8 4 1 Use of adapted models 91 -- 8 4 2 Assumptions and sources of data 92 -- 8 4 3 Conflict of interests 92 -- 8 4 4 Relevance to Belgian healthcare system 92 -- 8 4 5 Conclusions 92 -- 9 FLEMISH GENERAL PRACTITIONERS’ DATA 94 -- 9 1 INTRODUCTION 94 -- 9 2 METHODOLOGY 95 -- 9 2 1 Description of the Intego database 95 -- 9 2 2 Clinical research questions 95 -- 9 2 3 Patient selection 95 -- 9 2 4 Definition of clinical variables and medications 97 -- 9 2 5 Statistical analysis 100 -- 9 3 RESULTS 101 -- 9 3 1 Prescription of oral anticoagulants in general practice in the general population and validation of proxies for the CHA2DS2-VASc and CHADS2 scores (part 1) 101 -- 9 3 2 Trends in prescriptions of OACs in general practice in people with atrial fibrillation (part 2) 107 -- 9 4 CONCLUSIONS 125 -- 9 4 1 Prescription of oral anticoagulants in general practice in the general population and validation of proxies for the CHA2DS2-VASc and CHADS2 scores (part 1) 125 -- 9 4 2 Trends in prescriptions of oral anticoagulants in general practice in people with atrial fibrillation (part 2) 125 -- 10 ANALYSIS OF BELGIAN DATA 126 -- 10 1 INTRODUCTION 126 -- 10 2 METHODS 126 -- 10 2 1 General Methodology 126 -- 10 3 DATA LIMITATIONS 128 -- 10 4 RESULTS 128 -- 10 4 1 Evolution over time 128 -- 10 4 2 Profile of the anticoagulant users 132 -- 10 5 DISCUSSION 145 -- 11 FINAL CONCLUSION147 -- 11 1 TO ANTICOAGULATE OR NOT? 147 -- 11 1 1 Risk of stroke risk associated with non-valvular AF 147 -- 11 1 2 Net clinical benefit of anticoagulants 147 -- 11 1 3 Overdiagnosis and oveartreatment 148 -- 11 1 4 Undertreatment 148 -- 11 2 VKA OR NOAC? 149 -- 11 2 1 Advantages of NOACs versus VKAs 149 -- 11 2 2 Disadvantages of NOACs versus VKAs 149 -- 11 2 3 VKA or NOAC: KCE’s conclusion 150 -- 11 3 TRENDS IN ANTICOAGULANT PRESCRIPTION 151 -- APPENDICES 152 -- APPENDIX 1 RCTS COMPARING NOACS WITH VKA IN NON-VALVULAR AF 152 -- APPENDIX 2 LITERATURE SEARCH FOR EFFICACY OF NOAC 153 -- APPENDIX 3 SUMMARY OF FINDINGS TABLES 157 -- APPENDIX 4 META-ANALYSES OF ISCHEMIC STROKE RISK BY CHA2DS2-VASC SCORE 164 -- APPENDIX 5 SYSTEMATIC REVIEWS ON INAPPROPRIATE USE OF ORAL ANTICOAGULANTS 166 -- APPENDIX 6 SEARCH STRATEGIES FOR C-E CHAPTER 172 -- APPENDIX 7 APPENDICES TO FLEMISH GPS’ DATA 174 -- APPENDIX 8 APPENDICES TO BELGIAN IMA DATA 184 -- REFERENCES 186 Link for e-copy: https://doi.org/10.57598/R279C Format of e-copy: PDF (4,8 MB) Record link: https://kce.docressources.info/index.php?lvl=notice_display&id=3966 Anticoagulants in non-valvular atrial fibrillation / Hans Van Brabandt / Brussels [Belgium] : KCE = Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg = Centre Fédéral d'Expertise des Soins de Santé = Belgian Health Care Knowledge Centre (2016)
Anticoagulants in non-valvular atrial fibrillation : Synthesis [printed text] / Hans Van Brabandt , Author ; Lorena San Miguel , Author ; Nicolas Fairon , Author ; Bert Vaes, Author ; Séverine Henrard, Author ; Anelia Boshnakova, Author ; Rob Cook, Author ; Rob Davies, Author ; Aditi Karnad, Author ; Alan Lovell, Author ; Cécile Dubois , Author . - Brussels [Belgium] : KCE = Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg = Centre Fédéral d'Expertise des Soins de Santé = Belgian Health Care Knowledge Centre, 2016 . - 22 p. : ill., ; A4. - (KCE Reports. Health Technology Assessment (HTA); 279Cs) .
ISSN : D/2016/10.273/100 : € 0,00
Study 2015-05
Languages : English (eng)
Descriptors: Indexation
2015-05 ; Anticoagulants ; Atrial Fibrillation ; Belgium ; Cost-Benefit Analysis ; Physician's Practice Patterns ; Practice Guidelines as Topic ; R279 ; Secondary Prevention
Classification
QV 193 AnticoagulantsContents note: FOREWORD -- KEY MESSAGES 2 -- SYNTHESE 4 -- 1. OBJECTIVES OF THIS STUDY 6 -- 2. ATRIAL FIBRILLATION 6 -- 2.1. A SILENT DISORDER WITH POTENTIALLY SERIOUS CONSEQUENCES 6 -- 2.2. ASSESSMENT OF THE THROMBOEMBOLIC RISK 7 -- 3. EFFICACY OF ORAL ANTICOAGULANTS IN ATRIAL FIBRILLATION 8 -- 3.1. VITAMIN K ANTAGONISTS 8 -- 3.2. NOVEL ORAL ANTICOAGULANTS (NOACS) 8 -- 3.3. COMPARISON OF THE EFFICACY OF VKAS AND NOACS 9 -- 4. PRACTICAL: PRESCRIBE ANTICOAGULANTS OR NOT? 11 -- 4.1. FINDING THE BALANCE BETWEEN THE RISK OF ISCHEMIC AND HAEMORRHAGIC STROKE.11 -- 4.2. OVERTREATMENT 12 -- 4.3. UNDERTREATMENT 12 -- 4.4. SPECIAL CASE: PATIENTS WITH A CHA2DS2-VASC SCORE = 1 (FOR MEN) AND = 2 (FOR WOMEN) 13 -- 4.5. ADDITIONAL OBSERVATIONS 14 -- 5. MONITORING A PATIENT ON ANTICOAGULANTS 15 -- 5.1. MONITORING COAGULATION 15 -- 5.2. MONITORING COMPLIANCE 15 -- 5.3. A NEW FORM OF UNDERTREATMENT WITH NOACS 16 -- 5.4. REVERSIBILITY OF THE ANTICOAGULANT EFFECT AND ANTIDOTES 16 -- 6. ECONOMIC ASPECTS 17 -- 6.1. REIMBURSEMENT OF NOACS IN BELGIUM 17 -- 6.2. ECONOMIC EVALUATIONS 18 -- 7. CONCLUSIONS 19 -- 7.1. ANTICOAGULANTS OR NOT? 19 -- 7.2. VKA OR NOAC 19 -- 7.2.1. Advantages of NOACs compared to VKAs 19 -- 7.2.2. Disadvantages of NOACs compared to VKAs 19 -- 7.2.3. Conclusion 20 Link for e-copy: https://doi.org/10.57598/R279CS Format of e-copy: PDF (847 Kb) Record link: https://kce.docressources.info/index.php?lvl=notice_display&id=3967 Anticoagulation et fibrillation auriculaire / Hans Van Brabandt / Brussels [Belgium] : KCE = Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg = Centre Fédéral d'Expertise des Soins de Santé = Belgian Health Care Knowledge Centre (2016)
Anticoagulation et fibrillation auriculaire : Synthèse [printed text] / Hans Van Brabandt , Author ; Lorena San Miguel , Author ; Nicolas Fairon , Author ; Bert Vaes, Author ; Séverine Henrard, Author ; Anelia Boshnakova, Author ; Rob Cook, Author ; Rob Davies, Author ; Aditi Karnad, Author ; Alan Lovell, Author ; Cécile Dubois , Author . - Brussels [Belgium] : KCE = Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg = Centre Fédéral d'Expertise des Soins de Santé = Belgian Health Care Knowledge Centre, 2016 . - 22 p. : ill., ; A4. - (KCE Reports B. Health Technology Assessment (HTA); 279Bs) .
ISSN : D/2016/10.273/98 : € 0,00
Studie 2015-05
Languages : French (fre)
Descriptors: Indexation
2015-05 ; Anticoagulants ; Atrial Fibrillation ; Belgium ; Cost-Benefit Analysis ; Physician's Practice Patterns ; Practice Guidelines as Topic ; R279 ; Secondary Prevention
Classification
QV 193 AnticoagulantsAbstract: Les anticoagulants sont des médicaments qui sont prescrits, entre autres, aux personnes atteintes d’un trouble du rythme cardiaque appelé fibrillation auriculaire, pour diminuer leur risque d’accident vasculaire cérébral (AVC). Depuis quelques années, de « nouveaux anticoagulants oraux » ou NOAC sont arrivés sur le marché. Leur usage est plus pratique que celui des « anciens » puisqu’ils ne nécessitent plus de prises de sang de contrôle tous les mois. Mais leur prix est aussi nettement plus élevé : ils représentent pour notre assurance maladie un coût annuel supplémentaire qui avoisine les 100 millions d’euros. Le Centre fédéral d’Expertise des Soins de santé (KCE) a mené une analyse critique des données existantes sur ces médicaments et a découvert que leurs avantages ne sont pas aussi évidents qu’il y paraît. En effet, si leur efficacité est supérieure à celle des anciens médicaments… ce n’est que de quelques dixièmes de pourcents, et à condition qu’ils soient bien utilisés.
Trois problèmes se posent en effet : (1) Parmi les patients sous anticoagulants, certains n’en retirent aucun bénéfice parce que le risque d’AVC que l’on cherche à éviter est à peu près équivalent, chez eux, au risque d’hémorragie dû au traitement. (2) De nombreux patients reçoivent des doses de NOAC réduites, dont nous ne savons pas si elles sont efficaces. (3) Comme les NOAC ne nécessitent plus de prises de sang de contrôle tous les mois, les médecins ne sont plus en mesure de vérifier si leurs patients ont une anticoagulation suffisante. Le KCE appelle donc à la vigilance : il se peut que bon nombre de patients sous NOAC ne soient en réalité pas correctement protégés.Contents note: PRÉFACE 1 -- MESSAGES CLÉS 2 -- SYNTHÈSE 4 -- 1OBJECTIFS DE CETTE ÉTUDE 6 -- 2LA FIBRILLATION AURICULAIRE 6 -- 2.1UN TROUBLE DISCRET AUX CONSÉQUENCES POTENTIELLEMENT GRAVES 6 -- 2.2ESTIMATION DU RISQUE THROMBO-EMBOLIQUE 7 -- 3EFFICACITÉ DES ANTICOAGULANTS ORAUX DANS LA FIBRILLATION AURICULAIRE 8 -- 3.1LES ANTAGONISTES DE LA VITAMINE K 8 -- 3.2NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX (NOAC) 8 -- 3.3EFFICACITÉ COMPARÉE DES AVK ET DES NOAC 9 -- 4EN PRATIQUE: ANTICOAGULER OU NON ? 11 -- 4.1TROUVER L’ÉQUILIBRE ENTRE LE RISQUE D’AVC ISCHÉMIQUE ET LE RISQUE D’AVC HÉMORRAGIQUE 11 -- 4.2SUR-TRAITEMENT.12 -- 4.3SOUS-TRAITEMENT 12 -- 4.4CAS PARTICULIER : LES PATIENTS AVEC UN SCORE CHA2DS2-VASC = 1 (POUR LES HOMMES) ET = 2 (POUR LES FEMMES) 13 -- 4.5REMARQUES COMPLÉMENTAIRES 14 -- 5LA SURVEILLANCE DU PATIENT SOUS ANTICOAGULANTS 15 -- 5.1SURVEILLANCE DE L’HÉMOSTASE DU PATIENT 15 -- 5.2SURVEILLANCE DE L’OBSERVANCE THÉRAPEUTIQUE 15 -- 5.3VERS UN NOUVEAU RISQUE DE SOUS-TRAITEMENT ? 16 -- 5.4RÉVERSIBILITÉ DE L’ACTION ANTICOAGULANTE ET ANTIDOTES 16 -- 6ASPECTS ÉCONOMIQUES 17 -- 6.1REMBOURSEMENT DES NOAC EN BELGIQUE17 -- 6.2ÉVALUATIONS ÉCONOMIQUES.18 -- 7CONCLUSIONS.19 -- 7.11E QUESTION : ANTICOAGULER OU PAS ? 19 -- 7.22E QUESTION : AVK OU NOAC? 19 -- 7.2.1Avantages des NOAC sur les AVK 19 -- 7.2.2Désavantages des NOAC par rapport aux AVK 19 -- 7.2.3Conclusion 20 -- RECOMMANDATIONS 21 -- RÉFÉRENCES22 Link for e-copy: https://doi.org/10.57598/R279Bs Format of e-copy: PDF (847 Kb) Record link: https://kce.docressources.info/index.php?lvl=notice_display&id=3969 Antistolling en voorkamerfibrillatie / Hans Van Brabandt / Brussels [Belgium] : KCE = Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg = Centre Fédéral d'Expertise des Soins de Santé = Belgian Health Care Knowledge Centre (2016)
Antistolling en voorkamerfibrillatie : Synthese [printed text] / Hans Van Brabandt , Author ; Lorena San Miguel , Author ; Nicolas Fairon , Author ; Bert Vaes, Author ; Séverine Henrard, Author ; Anelia Boshnakova, Author ; Rob Cook, Author ; Rob Davies, Author ; Aditi Karnad, Author ; Alan Lovell, Author ; Cécile Dubois , Author . - Brussels [Belgium] : KCE = Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg = Centre Fédéral d'Expertise des Soins de Santé = Belgian Health Care Knowledge Centre, 2016 . - 22 p. : ill., ; A4. - (KCE Reports A. Health Technology Assessment (HTA); 279As) .
ISSN : D/2016/10.273/97 : € 0,00
Studie 2015-05
Languages : Dutch (nla)
Descriptors: Indexation
2015-05 ; Anticoagulants ; Atrial Fibrillation ; Belgium ; Cost-Benefit Analysis ; Physician's Practice Patterns ; Practice Guidelines as Topic ; R279 ; Secondary Prevention
Classification
QV 193 AnticoagulantsAbstract: Antistollingsmiddelen (of anticoagulantia) zijn geneesmiddelen die o.a. worden voorgeschreven aan mensen met voorkamerfibrillatie, een hartritmestoornis, om het risico op een beroerte te verminderen. Sinds een aantal jaren zijn de "nieuwe orale anticoagulantia" of NOACs op de markt. Hun gebruik is handiger dan dat van de klassieke geneesmiddelen, omdat er geen maandelijkse controles van het bloed meer nodig zijn. De andere kant van de medaille is dat hun prijs ook veel hoger is: een jaarlijkse bijkomende kost van bijna 100 miljoen €. Na een kritische analyse oordeelde het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) dat hun voordelen niet zo vanzelfsprekend zijn als ze lijken. Als hun werkzaamheid al hoger ligt dan die van de oudere geneesmiddelen, bedraagt dit verschil niet meer dan een aantal tienden van een procent, op voorwaarde dan nog dat ze correct worden gebruikt.
Er stellen zich inderdaad drie problemen: (1) Sommige patiënten die met een antistollingsmiddel behandeld worden hebben er geen voordeel bij omdat het risico op een te vermijden beroerte ongeveer even hoog ligt als het risico op een hersenbloeding als gevolg van de behandeling. (2) Veel patiënten krijgen een (te) lage NOAC dosis voorgeschreven waarvan we niet weten of deze doeltreffend is. (3) Doordat er bij NOACs geen maandelijkse bloedcontrole meer nodig is, kunnen de artsen niet nagaan of hun patiënten correct behandeld worden.
Het KCE roept daarom op tot waakzaamheid: het is mogelijk dat een groot aantal patiënten die een NOAC nemen in realiteit niet afdoende beschermd is.Contents note: VOORWOORD 1 -- KERN BOODSCHAPPEN 2 -- SYNTHESE 4 -- 1. DOELSTELLINGEN VAN DEZE STUDIE 6 -- 2. VOORKAMERFIBRILLATIE 6 -- 2.1. EEN STILLE AANDOENING MET MOGELIJK ERNSTIGE GEVOLGEN 6 -- 2.2. INSCHATTING VAN HET TROMBO-EMBOLISCHE RISICO 7 -- 3. WERKZAAMHEID VAN ORALE ANTICOAGULANTIA TEGEN VOORKAMERFIBRILLATIE 8 -- 3.1. VITAMINE K-ANTAGONISTEN 8 -- 3.2. NIEUWE ORALE ANTICOAGULANTIA (NOAC). 8 -- 3.3. VERGELIJKING VAN DE DOELTREFFENDHEID VAN VKA'S EN NOACS 9 -- 4. PRAKTISCH: ANTICOAGULANTIA VOORSCHRIJVEN OF NIET? 11 -- 4.1. HET EVENWICHT VINDEN TUSSEN HET RISICO VAN ISCHEMISCH CVA EN DAT VAN HEMORRAGISCH CVA .11 -- 4.2. OVERBEHANDELING.12 -- 4.3. ONDERBEHANDELING.12 -- 4.4. BIJZONDER GEVAL: PATIËNTEN MET EEN CHA2DS2-VASC-SCORE =1 (VOOR MANNEN) EN =2 (VOOR VROUWEN) 13 -- 4.5. BIJKOMENDE VASTSTELLINGEN 14 -- 5. MONITORING VAN EEN PATIËNT ONDER ANTICOAGULATIA. 15 -- 5.1. MONITORING VAN DE STOLLING 15 -- 5.2. MONITORING VAN DE THERAPIETROUW 15 -- 5.3. EEN NIEUWE VORM VAN ONDERBEHANDELING MET NOACS 16 -- 5.4. OMKEERBAARHEID VAN DE ANTICOAGULERENDE WERKING EN ANTIDOTA 16 -- 6. ECONOMISCHE ASPECTEN 17 -- 6.1. TERUGBETALING VAN NOACS IN BELGIË 17 -- 6.2. ECONOMISCHE EVALUATIES 18 -- 7. CONCLUSIES 19 -- 7.1. 1STE VRAAG: ANTICOAGULANTIA OF NIET? 19 -- 7.2. 2DE VRAAG: VKA OF NOAC? 19 -- 7.2.1. Voordelen van NOACs ten opzichte van VKA's 19 -- 7.2.2. Nadelen van NOACs ten opzichte VKA's 19 -- 7.2.3. Besluit 20 -- REFERENTIES 22 -- AANBEVELINGEN 21 Link for e-copy: https://doi.org/10.57598/R279As Format of e-copy: PDF (847 Kb) Record link: https://kce.docressources.info/index.php?lvl=notice_display&id=3968